2025年3月31日

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理化估量所

约束过度不安的大脑安全网

-发当今不安诱发的环境中激活的神经回路-

理化学估量所(理研)脑神经科学估量中心有沟通电路动态估量小组(估量其时)的冈本仁小组组长(估量其时，现理研名誉估量员、感知通达轮廓机构估量小组客座主管估量员)、半田刚久估量生估量助理(估量其时)等并吞估量组在诱发不安的环境中活化，使小鼠的不安的作风和步履[1]发现了约束的神经回路。

本估量恶果如下:心焦症[2]期待着平等精神疾病中产生过度不安的机制的贯通和调理步调的拓荒作念出孝敬。

心焦关于以东谈主类为首的动物幸免潜在的危境很首要，但心焦过度会导致无法无邪地稳健环境的变化。

缰核-脚间核的神经回路[3]人所共知，与不安和懦弱等动物情谊关联。 从昔日的估量来看，这个神经回路愈加淡雅亚核[4]分为，咱们知谈每个亚核王人有不同的功能。

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此次，并吞估量小组关爱了脚间核中最外侧的区域(外侧亚核外侧区域)。 脚间核、外侧亚核、外侧区域具有特异性神经投射，用于接收来自缰核内侧区域上部(内侧缰核上部亚核)的神经信号。 东谈主工激活腿间核外侧、亚核外侧区域后，小鼠的心焦样步履减少。 违抗，要是进行腿间核外侧·亚核外侧区域的神经细胞功能进击，老鼠的不安样步履就会增多。 何况，说明了在令东谈主不安的环境中生活的老鼠的腿间核外侧·亚核外侧区域神经行为被活化。 这些收尾教导，从内侧缰核上部亚核到脚间核外侧亚核外侧区域的神经回路在诱发不安的环境中被激活，约束不安样步履。 为了约束过度的不安，这个神经回路可能手脚大脑内在的安全安设(安全网)施展作用。

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本估量凭证科学杂志《模块化物理》刊登在了在线版( 3月26日)上。

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内侧缰核、腿间核在小鼠大脑中的位置及估量恶果概述

配景

感到不安并阴私潜在的危境，对以东谈主为首的动物的糊口很首要，但不安过度会导致无法对环境的变化进行探索性的无邪稳健。

从内侧缰核向脚间核投射的神经回路，在脊椎动物的进化历程中被保存，已知与不安和懦弱等情谊的完好意思关联。 内侧缰核和脚间核不错分为更轻飘的亚核，迄今为止的估量注)中所述情节，对想法联想中的量体外部名义积进行分析。 然而，内侧缰核的上部亚核和从那处经受投射的脚间核·外侧亚核·外侧区域对动物情谊的功能尚不明晰。

注)Aizawa，h .，Kobayashi，m .，Tanaka，s .，Fukai，t .，and Okamoto，H. (2012 )。molecular character ization of the sub nuclei in rat haben ula

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. J. Comp. Neurol.， 520:4051-4066.

迷水商城估量步和洽恶果

为了遴荐性地象征和主管腿间核外侧亚核外侧区域，在该区域特异性地DNA重组酶Cre[5]使用了抒发的基因改变小鼠。 在该小鼠中，在腿间核中抒发Cre的细胞大多定位于腿间核外侧、亚核外侧区域(图1A )。

最初，在这个老鼠身上使用了病毒载体(基因的搬运工)Cre依赖性逆行反式突触象征法[6]据此，对向抒发Cre的脚间核的神经细胞投射的神经细胞进行可视化后，在内侧缰核中也主要象征了上部亚核(图1B )。 由此，不错对从内侧缰核上部亚核经受投射的脚间核外侧亚核外侧区域的神经细胞进行功能分析了。

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图1基因改变小鼠对内缰核上部亚核-腿间核外侧亚核外侧区域的象征

( a )使用了腿间核(白)中主要在外侧亚核外侧区域(黄)抒发Cre的小鼠。 用绿色流露Cre抒发细胞，手脚区域之间范围的象征，对外侧亚核外侧区域和不绝的外侧亚核内侧区域的物资p (神经肽)进行染色并用品红色流露。 光栅尺为100微米( μm，1μm为1，000分之一毫米)。( b )通过使用病毒载体的逆行象征，用绿色可视化输入到腿间核的Cre抒发细胞的神经细胞时，内侧缰核(白)中主要象征了上部亚核(黄)。 手脚亚核之间范围的象征，对上部亚核和不绝的背侧亚核以及内侧缰核外部抒发的物资p进行了染色，用洋红色流露。 光栅尺为100μm。

接下来，为了走访腿间核外侧·亚核外侧区域的神经细胞行为时对情谊的影响，DREADD法[7]使用遴荐性激活仅抒发Cre的神经细胞，评估小鼠的心焦样步履。 收尾，对不安样步履进行评价灵通场本质[8]と高架式十字迷宫本质[9]在中，激活腿间核外侧亚核外侧区域神经行为的小鼠心焦样步履减少(图2A )。

此外，当在抒发Cre的腿间核的神经细胞中遴荐性地抒发约束突触传递的卵白质以约束腿间核外侧和亚核外侧区域的功能时，心焦样步履增多(图2B )。

这些收尾教导，腿间核外侧·亚核外侧区域的神经细胞被激活时心焦样步履减少，被约束时心焦样步履增多。

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图2腿间核外侧亚核外侧区域神经细胞行为操作下心焦样步履的评估

迷水商城( a )通过Cre依赖性的DREADD法，激活了腿间核外侧·亚核外侧区域的老鼠，在灵通场本质中中心区域的停留时间和高架式十字迷宫本质中到达无壁臂前端的次数增多了。 凭证这个收尾不错以为，脚间核外侧·亚核外侧区域的神经细胞被活化的话，不安样步履会减少。( b )Cre依赖性进击来自腿间核外侧亚核外侧区域突触传递的小鼠，在灵通场本质中中心区域的停留时间和高架式十字迷宫本质中到达无壁臂前端的次数减少了。 凭证这个收尾，咱们以为，要是腿间核外侧·亚核外侧区域的功能裁减，不安样步履就会增多。

( a ) ( b )的各图均流露小鼠个体的收尾，柱状图显现小鼠群体的平均，邪恶条显现轨范邪恶。 不管哪一个，图表的值越高，意味着老鼠在不安诱发的环境中也会探索性地行动，不安样步履的进程越低。 “*”流露统计步调“Wilcoxon的顺位和闇练”在5%的显耀性水平下存在显耀各异。

终末，走访了当老鼠遭逢令东谈主不安的刺激时，腿间核外侧·亚核外侧区域是行为减少导致老鼠不安，也曾腿间核外侧·亚核外侧区域被激活从而起到约束老鼠不安的作用。 为此，咱们改变了高架式十字迷宫，让老鼠在只由莫得墙壁的手臂组成的诱发不安的迷宫中渡过。 收尾，在腿间核外侧·亚核外侧区域，是神经行为象征c-FOS卵白[10]的抒发增多，教导在心焦诱发环境中，春药在哪买腿间核外侧-亚核外侧区域的神经行为活化(图3 )。

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图3心焦诱发环境下腿间核外侧亚核外侧区域神经行为的评估

( a )手脚不安诱发的环境，准备了只由无壁臂组成的改变型高架式十字迷宫(无壁迷宫)，手脚难以产生不安的对照，准备了只由有壁臂组成的高架式十字迷宫(有壁迷宫)和日常的饲养笼。( b )在3种环境中生活的小鼠大脑的腿间核外侧·亚核外侧区域(用黄虚线流露)中，计数了抒发因神经行为而增多的c-FOS (用白色流露)的细胞数。( c )与饲养笼和在有壁迷宫中生活的小鼠比较，在不安诱发的无壁迷宫中生活的小鼠中，腿间核外侧·亚核外侧区域的c-FOS抒发细胞的数目有所增多。 由此以为，在不安诱发的环境中，腿间核外侧·亚核外侧区域的神经行为被活化。 每个图显现小鼠个体的收尾，条形图显现小鼠群体的平均值，造作条显现轨范邪恶。 “*”流露在Wilcoxon的顺位和闇练中，5%的显耀性水平存在澄莹各异。

凭证以上收尾，以为从老鼠的内侧缰核上部亚核到脚间核外侧亚核外侧区域的神经回路在诱发不安的环境中被活性化，约束不安样步履。

今后的期待

该估量发现，小鼠腿间核外侧亚核外侧区域的神经细胞在心焦诱发的环境中被激活，具有约束心焦的作用。 这个神经回路可能手脚大脑内在的安全网施展作用，以约束心焦过度。

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由于内侧缰核和脚间核在脊椎动物的进化历程中被高度保存，是以设念念在东谈主类中该旅途也具有相通的功能。 因此，臆测要是内侧缰核-脚间核神经回路的功能着落，在东谈主类中也有可能引起心焦症等精神疾病中出现的过度不安。

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今后，通过估量在这个神经回路中特异性地起作用的分子，以及这个神经回路和完好意思不安的其他神经回路的互相作用等，不错以为有助于贯通完好意思不安的神经基础，也有助于拓荒不安贫窭的调理步和洽压力耐受性的强化步调。

迷水商城迷水商城补充说明1.不安的作风和步履不雅察对小鼠潜在危境的环境中的步履，评价小鼠心焦进程的步调日常被使用。 一方面与东谈主类的心焦症状有相似之处，如评估对不迫切的潜在危境的走避步履，用抗心焦药物减弱步履变化等，另一方面，由于用鼠标很难严实证实是否与东谈主类感受到的心焦填塞换取，是以一般称为“心焦”步履。2.心焦症由于各式千般的原因，感到致使会影响日常生活的不安和懦弱的精神疾病的总称。3.缰核-脚间核的神经回路从间脑的缰核向中脑的腿间核投射的神经回路。 在老鼠的缰核中，超过是内侧缰核向脚间核投射，被以为是翌日自旯旮系统的输入传递到脑干的旅途。 脚间核还向包括脑干的5 -羟色胺系统和乙酰胆碱系统在内的各式区域发送投射，被以为改换着与这些情谊完好意思相干的大脑区域的行为。4.亚核脑内溜达着神经细胞细胞聚积的被称为“核”的区域，但“核”偶然不错折柳为更轻飘的区域。 在这里，将其细分称为“亚核”。 缰核和脚间核也不错凭证形式和神经递质的种类等折柳为亚核。5.DNA重组酶Cre

Cre是识别特定序列发生DNA重组的酶。 要是用病毒载体等将Cre识别的DNA序列和念念在细胞中抒发的基因序列东谈主工告捷组合而成的序列导入细胞中，就不错只在Cre抒发的细胞中抒发场合基因居品。 本估量也行使这小数，进行了Cre依赖性的神经回路象征和神经行为的操作。 基于Cre的DNA重组默示图如下所示。

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6.Cre依赖性逆行反式突触象征法神经回路可视化法，行使某种病毒纪念神经细胞的突触逆行感染的特质。 使用被修饰为仅在特定条目下感染的病毒，从抒发Cre的神经细胞感染，感染跳动突触向径直投射在其上的神经细胞(前突触细胞)传播(传播)并抒发荧光卵白质，从而逆行象征神经回路7.DREADD法使神经细胞抒发东谈主工受体，通过赐与特异性刺激该受体的药物，东谈主工操作神经细胞行为的手法。 通过使用病毒载体使该东谈主工受体Cre依赖性地抒发，不错遴荐性地对抒发Cre的细胞进行行为操作。 DREADD是designer receptors exclusively activated by designer drugs的缩写。8.灵通场本质评价老鼠行为性和不安样步履的本质。 让老鼠在正方形的箱子里探索。 老鼠在新的环境中行使可爱聚合墙壁的性质，在隔离墙壁的箱子的中心区域停留时间越长，心焦样步履就越减少，时间越短，心焦样步履就解释为亢进。9.高架式十字迷宫本质评估小鼠心焦样步履的本质。 让老鼠探索位于高处的有墙壁的2个臂和莫得墙壁的2个臂交叉成十字型的迷宫。 行使小鼠在新环境下近壁偏好的性质，无壁臂停留时间长则心焦样步履减少，短则心焦样步履亢进。10.c-FOS卵白是通过神经行为的活性化而增多抒发的卵白质，被用作神经细胞行为性的沟通。并吞估量组

理化估量所脑神经科学估量中心

有沟通电路动态估量小组(估量其时)

团队指点(估量其时)冈本仁

(现理研名誉估量员、知觉通达轮廓机构估量小组客座主管估量员、早稻田大学理工学术院客座高档估量员、估量院客座诠释、公益财团法东谈主神经估量所客座估量员)

估量生估量协会(估量其时)·半田刚久

(现神经回路步履生理学估量小组客座估量员)

估量员(估量其时)杉山拓

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(现存估量基础拓荒部门生物物资分析赈济单位专科本事东谈主员)

本事东谈主员ⅰ(估量其时)坦维尔伊斯兰( Tanvir Islam )

(现存估量基础·拓荒部门生物物资分析赈济单位本事东谈主员ⅰ)

神经回路步履生理学估量小组

队长托马斯·麦克休( Thomas J. McHugh )

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学习操心神经回路估量小组

团队指点约书亚·约翰森( Joshua P. Johansen )

群马大学估量生院医学系估量科遗传发育步履学

诠释(估量其时)柳川右千夫

估量赈济

本估量由科学本事振兴机构( JST )计谋性创造估量推动功绩( CREST )“基于缰核的行动学习遴荐机制的诠释(估量代表者:冈本仁，JPMJCR09S1 )”、日本学术振兴会( JSPS )科学估量费资助功绩基础估量( s )“完好意思社会战争的神经” 同基础估量( a )“缰核-腿间核路线对社会剖判步履的开关完好意思机制的诠释(估量代表者:冈本仁，21H04814 )”，同学术变革范围估量( a )“基于能动推理的有沟通的神经回路机制的诠释(估量代表者:冈本仁， 22H05520 )”“基于分层大脑部位间展望和展望邪恶信号传递的有沟通步履的完好意思机构(估量代表者:冈本仁，23H04976 )”、理研CBS-花王相助中心以及理研估量生估量赈济( JRA )策动

原论文信息

Handa，t .，Sugiyama，t .，Islam，t .，Johansen，J.P .，Yanagawa，y .，McHugh，T.J .，and Okamoto，h .， " the neural pathway from the superior subpart of the medial haben ula to the inter peduncular nucleus suppresses anxiety "，模块化物理， 10.1038/s41380-025-02964-8

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主讲东谈主

理化估量所

脑神经科学估量中心有沟通电路动态估量小组(估量其时)

团队指点(估量其时)冈本仁

(现任理研名誉估量员、知觉通达轮廓机构估量小组客座主管估量员)

估量生估量协会(估量其时)·半田刚久

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